by Barbara Haas, M.Sc. • 24. 04. 2020

Covid-19 Pandemie: Auswirkungen auf laufende klinische Studien

ein Beitrag von Mag. Barbara Haas und Mag. Barbara Markhardt

Außergewöhnliche Zeiten erfordern außergewöhnliche Maßnahmen – dies trifft aufgrund der aktuellen Ausnahmesituation aufgrund von Covid-19 zurzeit auf alle Bereiche des Lebens zu, einzig mit dem Ziel, die Gesundheit der Schwächsten in der Gesellschaft - der Alten und Kranken - zu schützen. Persönliche Isolation, die Beschränkung der Bewegungsfreiheit im öffentlichen Raum, Social Distancing und das Tragen eines Mund-Nasen-Schutzes sind die aktuellen Vorgaben der Bundesregierung für die Bevölkerung.
So müssen - unter Einhaltung der gesetzlichen Vorgaben - zurzeit auch Maßnahmen für an klinischen Studien teilnehmende Personen getroffen werden. Ihnen muss weiterhin Zugang zu ihren Studienmedikamenten gewährt werden und ihr Gesundheitszustand muss im Verlauf der Studienteilnahme trotz der momentan schwierigen Umstände vom Studienarzt überwacht werden. Besonderes Augenmerk ist auf Patienten zu legen, die der Risikogruppe für Covid-19 angehören bzw. auf Behandlungen, die das Risiko dadurch selbst einer Risikogruppe anzugehören, erhöhen.

Leitlinie für klinische Prüfungen während der Covid-19 Krise und praktische Abwicklung bei Ethikkommission und Behörde[i]

Die Europäischen Arzneimittelagentur (EMA), die GCP Inspectors Working Group (GCP IWG), die Clinical Trials Facilitation Group (CTFG), die Clinical Trials Experts Group (CTEG) und die Europäische Kommission (EK) haben eine Leitlinie mit Empfehlungen für Sponsoren klinischer Prüfungen herausgegeben, die Vorschläge für denkbare Maßnahmen bietet. Die getroffenen Maßnahmen müssen jeweils dokumentiert und vor deren Umsetzung an Ethik und Behörde gemeldet werden. Ausgenommen hiervon sind sogenannte ‚urgent safety measures‘, Maßnahmen, die zur Abwendung eines unmittelbaren Risikos für die betroffenen Patienten getroffen werden. Diese müssen im Anschluss an die Implementierung so rasch wie möglich gemeldet werden.

Das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen gibt dazu folgende Stellungnahme für Österreich ab:

Alle aufgrund von dringendem Handlungsbedarf durch die Covid-19 Pandemie zum Schutz der Teilnehmer vorgenommenen Maßnahmen sind gemeinsam mit einer Begründung und einer Evaluierung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses vom Sponsor zu dokumentieren.

Diese Änderungen sollen dem Bundesamt als dringend gebotene Sicherheitsmaßnahme (§37a Abs. 4 AMG) gleichzeitig mit der Umsetzung mitgeteilt werden (“notification”). Ein substantielles Amendment ist nicht erforderlich. Eine gemeinsame Meldung für mehrere Studien ist zulässig, solange diese mit EudraCT Nummer im Anschreiben referenziert sind.

Nach dem Ende der Pandemiesituation oder auf Aufforderung des Bundesamtes ist abschließend ein zusammenfassender Bericht über alle in diesem Zusammenhang getroffenen Maßnahmen als einmaliges substantielles Amendment vorzulegen.

 

Leitlinie zu Auswirkungen von Covid-19 auf methodische Aspekte von laufenden klinischen Studien[ii]

Generell sollte das Protokoll laut ICH GCP Punkt 2.2 soweit befolgt werden, dass eine fortlaufende Nutzen/Risiko-Analyse für die Studienteilnehmer möglich ist. Diese sollte vom Sponsor auch laufend durchgeführt werden und Risiken sollten je nach der Entwicklung der Situation neu beurteilt werden. Für eine Fortführung der Studie sollte der Nutzen stets das Risiko rechtfertigen.

Sämtliche Entscheidungen im Hinblick auf Anpassungen der Studie an die gegenwärtige Situation sollten gemäß ICH GCP Abschnitt 5 einer Risikoanalyse unterzogen werden. Dies gilt sowohl im Hinblick auf die Sicherheit der Teilnehmer als auch die Interpretierbarkeit der Daten, wobei die Sicherheit der Teilnehmer stets das höhere der beiden Ziele darstellt. Beispiele für Covid-19 Maßnahmen, die zum Schutz der Teilnehmer implementiert werden können, werden weiter unten angeführt. Maßnahmen in diesem Zusammenhang produzieren zurzeit vermehrt Protokollabweichungen. Letztere sind jedoch vertretbar, solange sie dem Schutz der Teilnehmer dienen und lösen aufgrund der besonderen Situation keine Noncompliance-Maßnahmen laut ICH GCP Punkt 5.20 aus. Alle Abweichungen sind jedoch im Abschlussbericht zur Studie anzuführen und zu bewerten.

Im Hinblick auf die Erhaltung der Datenqualität und die abschließende Studienbewertung sollten Sponsoren daher überlegen, wie sie mit den Einflüssen, die durch die aktuelle Situation einwirken, umgehen. Die folgenden Überlegungen sollten angestellt werden:

  • Die Sicherheit der Teilnehmer steht an erster Stelle: Welche systematischen Abweichungen sind aufgrund der Maßnahmen zu erwarten, die ich aus Sicherheitsgründen setze? Welche Abweichungen sind maßgeblich für die Interpretation der Studienergebnisse?
  • Das Sammeln von Daten sollte nicht unterbrochen und so lange wie möglich fortgesetzt werden. Um die Auswirkungen auf den Behandlungseffekt beurteilen zu können, sollten die gewonnenen Daten anhand unterschiedlicher Gesichtspunkte (z.B. Zeitpunkt der Datenerhebung (vor/während/nach der Pandemie), Patienten waren von den getroffenen Maßnahmen betroffen, etc.) gruppiert und gesondert betrachtet werden.

 

Die Daten sollten zur Wahrung der Integrität einem Data Monitoring Committee vorgelegt werden, das diese unabhängig begutachtet. Studien sollten aus wissenschaftlichen Gründen wie geplant durchgeführt werden. Änderungen sollten nur dann vorgenommen werden, wenn es einen überzeugenden wissenschaftlichen Grund gibt, der die Interpretierbarkeit der Daten erhöht. Das Komitee kann Sponsoren dahingehend beraten, ob und welche Protokolländerungen vorgenommen werden können (zusätzliche Untersuchungen, Erhöhung der Fallzahl, Vorgehensweise bei fehlenden Daten, etc.), um die Interpretierbarkeit der Daten gewährleisten zu können. Daher sollte der wissenschaftliche Rat des Komitees möglichst frühzeitig eingeholt werden.

 

Aufklärung aller Beteiligten über getroffene Entscheidungen

Die aus Sponsorsicht zu treffenden Covid-19 Maßnahmen sind mit dem Prüfarzt (auch schriftlich) abzusprechen; notfalls kann auch der Prüfarzt für einzelne Patienten selbständig Maßnahmen implementieren, die er im Anschluss an den Sponsor zu kommunizieren hat. Auch die betroffenen Patienten müssen über die Änderungen am ursprünglich geplanten Studienablauf informiert werden. Dies kann mündlich erfolgen, idealerweise, indem die Patienten zuvor per Post, Kurier oder Email schriftliche Informationen darüber erhalten haben. Im Falle einer mündlichen Einwilligung ist diese vom Studienteam in der Patientenakte zu vermerken und spätestens bei nächster Gelegenheit persönlich vom Patienten einzuholen, sofern ein re-consent erforderlich ist. Eine schriftliche Einwilligung kann erteilt werden, indem Patienten die Unterschriftenseite ausgefüllt retournieren (via Email oder Fax) oder eine Email senden, in dem sie ihre Einwilligung explizit festhalten.

Im Zuge der aktuellen Maßnahmen können Kosten für die Teilnehmer anfallen, die zunächst von diesen selbst übernommen werden müssen. Nach Vorlage entsprechender Belege können die Beträge über den Prüfarzt beim Sponsor geltend gemacht werden. Auch etwaige Entschädigungen vom Sponsor an das Prüfzentrum müssen belegt sein und entsprechend den geltenden Gesetzen gehandhabt werden.

 

Mögliche Sicherheitsmaßnahmen betreffend die Studiendurchführung

Dem Prüfarzt muss es trotz der Maßnahmen möglich sein, seiner Verpflichtung nachzukommen, die Übersicht zu behalten und die Sicherheit und das Wohlergehen der Patienten gewährleisten zu können.

  • Angedacht werden kann, dass persönliche Studienvisiten am Zentrum auf ein Minimum reduziert werden und einzelne Visiten am Studienzentrum ausgelassen oder stattdessen per Telefon oder Video oder ggf. als Hausbesuch (Maßnahmen und Datensammlung im Rahmen des Hausbesuches müssen im Protokoll angeführt und von Ethik und Behörde genehmigt werden und liegen in der Verantwortung des Prüfarztes, ggf. können diese von ihm an entsprechend qualifiziertes und im Hinblick auf das Protokoll trainiertes Studienpersonal delegiert werden) abgehalten werden.
  • Falls unvermeidbar, d.h. falls das Risiko für den Patienten zu groß ist, können Patienten von risikoreichen Zentren in bestehende oder neue Zentren verlegt werden, oder in näher gelegene Zentren, die bereits teilnehmen oder neu hinzukommen. Obwohl generell nicht davon ausgegangen wird, dass in der aktuellen Situation neue Zentren eröffnet werden, wäre dies im Notfall eine Option für Patienten, die keine andere Möglichkeit haben. In solchen Fällen muss sichergestellt sein, dass das neue Zentrum über alle bisherigen Informationen verfügt und die Betreuung nahtlos fortführen kann.
  • Sicherheitsrelevante Untersuchungen (Bluttests, Tomographien oder andere diagnostische Tests), für die der Patient nicht ans Studienzentrum kommen kann, könnten in einem lokalen Labor oder in anderen entsprechenden Einrichtungen durchgeführt werden, die dazu qualifiziert sind. Der Sponsor ist vom Studienzentrum darüber zu unterrichten. Für die Beurteilung der Sicherheitsaspekte kann die Analyse lokal erfolgen, für die Beurteilung von Studienendpunkten sollten die Proben an das Zentrallabor geschickt werden. Ist dies nicht möglich, kann die Analyse lokal erfolgen. Dies ist im Abschlussbericht entsprechend zu vermerken, zu erklären und zu bewerten.
  • Studien oder die Rekrutierung könnten vorübergehend an einigen oder allen Zentren gestoppt werden oder die Studiendauer könnte verlängert werden.

 

Mögliche Sicherheitsmaßnahmen betreffend die Studienmedikation

Mit der Reduzierung der persönlichen Visiten auf ein Minimum stellt sich weiters die Frage, wie die Patienten an ihre Studienmedikamente gelangen.

  • Wo zum Schutz der Prüfungsteilnehmer eine Weiterversorgung mit Prüfmedikation zu Hause aufrechterhalten werden muss und eine Versendung via Apotheken nicht möglich ist, darf der Sponsor Studienmedikation auch vom Prüfzentrum per Boten direkt an die Prüfungsteilnehmer versenden lassen. Dies nur unter der Voraussetzung, dass das Produkt für den Transport und die Heimanwendung geeignet ist. Eine entsprechende Schulung in der Heimanwendung muss stattgefunden haben. Vom Sponsor sind entsprechende Prozesse zu etablieren, um die Stabilität und Unversehrtheit der Studienmedikation während des Transports sicherzustellen. Die Wahl der Transportmittel, Transportbehältnisse und die Notwendigkeit einer Temperaturkontrolle sind vom Sponsor auf Grundlage eines Qualitätsrisikomanagements vorzugeben. Die Stabilität der Studienmedikation, die saisonalen Umgebungstemperaturen und die Dauer des Versandes sollten dabei berücksichtigt werden. Der Versand und der Empfang beim Prüfungsteilnehmer sind lückenlos zu dokumentieren und durch den Prüfer zu verifizieren (Drug Inventory, Drug Accountability, Rückmeldung an den Sponsor im Falle von Temperaturabweichungen und ggf. Anfordern einer Ersatzlieferung, Versandunterlagen). Die entsprechenden Versand-Unterlagen müssen vom Prüfzentrum aufbewahrt werden und dürfen dem Sponsor bei Bedarf nur geschwärzt zur Verfügung gestellt werden. Hierfür ist die die Einwilligung der Patienten (bezüglich Weitergabe seiner personenbezogenen Daten an den Kurier) und die Einhaltung des Datenschutzes Voraussetzung.
  • Außerdem besteht – die Einwilligung der Patienten (bezüglich Weitergabe seiner personenbezogenen Daten an den Kurier) vorausgesetzt – die Möglichkeit, größere Mengen an Studienmedikation an die Patienten auszugeben, um die Versorgung über einen längeren Zeitraum sicherzustellen. Im Falle von zugelassenen Arzneimitteln muss darauf geachtet werden, dass durch die erhöhte Abgabe kein Engpass auf dem Markt entsteht.
  • Im Falle eines dringenden Mangels an Medikamenten an einigen Zentren könnte eine Umverteilung zwischen den Zentren gemäß GMP-Anhang 13 erforderlich sein.

 

Übersicht des Sponsors über die Studie

Maßnahmen sind auch für das Monitoring zu setzen, das ja dazu dient, um dem Sponsor eine Übersicht über die Studie vor Ort zu verschaffen. Diese sind im Monitoringplan festzuhalten.

  • Monitoringtermine können abgesagt oder verschoben werden oder
  • das Intervall kann generell modifiziert werden.
  • Auch Monitorings über Telefon oder Videotelefonie sind denkbar, jedoch darf auf diesem Weg keine Source Data Verification erfolgen. Generell sollten auch im Zusammenhang mit dem Monitoring keine zusätzlichen Forderungen an das Studienpersonal gestellt werden, die mit einer erhöhten Arbeitsbelastung für das Zentrum einhergehen.
  • Ebenso wäre es möglich, ein zentralisiertes Monitoring mit zentraler Datenprüfung, d.h. häufigere Analysen einzuführen. Ergebnisse aus dem Monitoring müssen wie üblich schriftlich festgehalten und dem Sponsor zur Verfügung gestellt werden. Für den Zeitraum nach der Krise sollten über einen entsprechenden Zeitraum vermehrt Monitorings eingeplant werden, um die zwischenzeitlich fehlenden Monitorings zu kompensieren.

 

Sponsoren sind aufgrund von Covid-19 angehalten, sich Gedanken darüber zu machen, welche Maßnahmen für ihre Studien angemessen sind und aufgrund der aktuellen Entwicklung der Pandemie zum Schutz der Teilnehmer getroffen werden sollten.

 

 

 

Quellen:

[i] Europäische Leitlinie zum Management Klinischer Prüfungen während der Covid-19 Pandemie

(Stand 27 Mar 2020)

https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-10/guidanceclinicaltrials_covid19_en.pdf

 

[ii] Points to consider on implications of Coronavirus disease 5 (Covid-19) on methodological aspects of ongoing clinical trials

(Stand 27 Mar 2020)

https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/points-consider-implications-coronavirus-disease-covid-19-methodological-aspects-ongoing-clinical_en.pdf

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Author

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Barbara Haas, M.Sc.

Clinical Research Associate

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