by Barbara Haas, M.Sc. • 23. 08. 2019

Wie reiche ich eine multizentrische klinische Prüfung in Österreich richtig ein?

Dieser Leitfaden soll dazu dienen, die Informationen, die zum Thema Einreichung von klinischen Prüfungen an unterschiedlichen Stellen zu finden sind, möglichst übersichtlich und gut nachvollziehbar zusammenzufassen.

Das Wichtigste gleich vorweg auf einen Blick:

Einreichdokumente an LEK/lokale EK und Behörde siehe J-Checklist und Homepage der vorgesehen LEK/EKs
Bearbeitungsfrist LEK Ersteinreichung
ab Eingang ordnungsgemäßer Antrag
60 Tage
Bearbeitungsfrist Behörde Ersteinreichung
ab Vollständigkeitsbestätigung
35 Tage
Gebühren LEK / lokale EK € 4500,- / € 600,-
Gebühren Behörde https://www.basg.gv.at/
ICF https://www.medunigraz.at/
http://ethikkommission.meduniwien.ac.at/
Besonderheiten
  • clock stop“: Fristen werden bis zur Einreichung der nachgeforderten Informationen gehemmt
  • Einreichung über ECS-System: der Antrag wird elektronisch ausgefüllt und eingereicht, die Teile A und B werden ausgedruckt, unterschrieben und Teil A muss im Original rechtzeitig vor dem Sitzungstermin an die LEK gesendet werden

 

1. Wer nimmt an der Studie teil?

Die Frage, welche Prüfzentren an der Studie beteiligt sein werden, sollte im Wesentlichen bereits vor bzw. zum Zeitpunkt der Einreichung mit dem Sponsor geklärt sein; das heißt, die Erstgespräche mit den geplanten Zentren sollten schon stattgefunden haben und die Zentren sollten feststehen.

Es besteht jedoch prinzipiell jederzeit im Verlauf der Studie die Möglichkeit, weitere Zentren zur Teilnahme anzumelden bzw. von der Teilnahme abzumelden.

2. Wo wird eingereicht?

Bei multizentrischen Studien muss für das geplante Projekt bei der Leit-Ethikkommission, bei der/n lokalen Ethikkommission/en (falls vorhanden) sowie bei der Behörde ein entsprechender Antrag gestellt werden.

 

2.1 Leit-Ethikkommission

In Österreich gibt eine zentrale Ethikkommission – die Leit-Ethikkommission – stellvertretend für ganz Österreich eine einzige Stellungnahme ab.

Nicht jede Ethikkommission kann als Leit-Ethikkommission fungieren, als Leit-Ethikkommission muss man anerkannt werden. Folgende 7 Leit-Ethikkommissionen stehen aktuell in Österreich zur Auswahl:

Bei der Auswahl der Leit-Ethikkommission sollte beachtet werden, dass die betreffende Ethikkommission für zumindest ein an der Studie teilnehmendes Zentrum zuständig sein sollte (AMG §41b(3)).

 

2.2 lokale Ethikkommission/-en (falls vorhanden)

Zeitgleich mit der Übermittlung des Antrags an die Leit-Ethikkommission müssen auch die beteiligten lokalen Ethikkommissionen informiert werden. Lokale Ethikkommissionen sind jene Ethikkommissionen, die für das Bundesland bzw. die Einrichtung zuständig sind, in der der/die jeweilige/-n Prüfarzt/Prüfärzte tätig ist/sind. Für eine Übersicht über die Ethikkommissionen in Österreich siehe http://www.ethikkommissionen.at/ (EK-Liste).

 

2.3 Behörde

In Österreich ist das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen (BASG) die zuständige Behörde. Die Einreichung bei der Behörde kann zeitgleich oder im Anschluss an die Einreichung bei der Ethikkommission erfolgen (nicht davor). Ethik und Behörde stehen bei der Beurteilung des Projekts in Kontakt.

3. Welche Unterlagen sind einzureichen?

3.1 Leit-Ethikkommission und lokale Ethikkommission/en

Die (Leit-)Ethikkommission beurteilt die Fragestellung der Studie, das Nutzen-Risiko-Verhältnis, das Protokoll, die Eignung des/r Prüfer/s und seiner Mitarbeiter, die Prüferinformation, die Einrichtung, die Patienteninformation/en, die Patientenversicherung, die Modalitäten der Vergütung der Prüfungsteilnehmer und die Herangehensweise zur Auswahl der Prüfungsteilnehmer und erhält demnach den vollen Umfang an Dokumenten (für alle Zentren).

Die jeweiligen lokalen Ethikkommissionen beurteilen nur die Eignung des in ihre Zuständigkeit fallenden Prüfers und seiner Mitarbeiter, sowie die Angemessenheit seiner Einrichtung und erhalten nur die Unterlagen des Studienteams, für das sie verantwortlich sind (und nicht die Unterlagen sämtlicher Zentren). Abgesehen davon erhält jede lokale Ethikkommission (zeitgleich) dieselben Dokumente wie die Leit-Ethikkommission.

Die einzureichenden Unterlagen umfassen:

  • ein an die jeweilige Ethikkommission (Leit-Ethikkommission oder lokale Ethikkommission) gerichtetes Anschreiben mit Auflistung der übermittelten Unterlagen sowie sämtlicher teilnehmender Zentren (Leit-Ethikkommission) bzw. des in die Zuständigkeit der Ethikkommission fallenden Zentrums (lokale Ethikkommission)
  • Antragsformular Forum Österreichischer Ethikkommissionen, Teil A, siehe http://www.ethikkommissionen.at/ (Einreichung in Papierform) bzw. elektronisch über ECS-System
  • Bevollmächtigung, im Auftrag des Sponsors handeln zu dürfen (falls Antragsteller nicht der Sponsor selbst ist)
  • Bestätigung der EudraCT-Nummer (EudraCT ist die elektronische Datenbank für klinische Studien in der EU; eine EudraCT-Nummer kann über https://eudract.ema.europa.eu/ – “Create” – “EudraCT number” beantragt werden)
  • Annex 1 (Clinical Trial Application Form), siehe https://eudract.ema.europa.eu/ oder https://ec.europa.eu/ – Annex 1 kann erst nach Beantragung einer EudraCT-Nummer ausgefüllt werden!
  • Prüfplan inkl. Unterschriftenseite/n
  • Liste der Behörden in der EU, bei denen der Antrag eingereicht wurde
  • Voten anderer Ethikkommissionen (falls vorhanden)
  • Liste der laufenden Studien für das Produkt (falls zutreffend)
  • Prüferinformation
  • Scientific Advice (mehr dazu unter: https://www.ema.europa.eu/)
  • Peer Review (wenn vorhanden)
  • Summary of Product Characteristics (SmPC; für Produkte mit Marktzulassung in der EU)
  • Patienteninformation/en und Einwilligungserklärung/en, Patientenkarte, Patiententagebuch, Fragebögen (falls zutreffend)
  • Werbematerialien (falls zutreffend)
  • (elektronisches) Fallberichtsformular ((e)CRF)
  • Versicherungsunterlagen/Polizzenbeilage
  • Vorlage Prüfervertrag inkl. Zahlungsschema an den Prüfarzt bzw. das Prüfzentrum
  • zentrumsspezifische Informationen (Antragsformular Forum Österreichischer Ethikkommissionen, Teil B, siehe http://www.ethikkommissionen.at/; Prüfplan-Unterschriftenseite; Lebensläufe (Vorlage siehe: http://www.transceleratebiopharmainc.com/); GCP-Zertifikate; Erklärung von Interessenskonflikten (falls erforderlich, z.B. https://www.medunigraz.at/)

 

3.2 Behörde

Bei der Behörde steht die Beurteilung des Prüfpräparates im Vordergrund. Für die Einreichung bei der Behörde sind vom Sponsor daher zusätzlich Unterlagen zur Herstellung von Prüfpräparaten und Nicht-Prüfpräparaten vorzulegen:

  • Anschreiben mit Auflistung der eingereichten Unterlagen und teilnehmenden Zentren
  • Bevollmächtigung, im Auftrag des Sponsors handeln zu dürfen (falls Antragsteller nicht Sponsor selbst ist)
  • Annex 1 (EudraCT-Formular), siehe https://eudract.ema.europa.eu/ oder https://ec.europa.eu/ UND XML-File
  • Prüfplan inkl. Unterschriftenseite/-n
  • Bestätigung der EudraCT-Nummer
  • Liste der Behörden in der EU, bei denen der Antrag eingereicht wurde
  • Liste der laufenden Studien für das Produkt (falls zutreffend)
  • Votum der Leit-Ethikkommission (falls schon vorhanden)
  • Prüferinformation
  • Scientific Advice (mehr dazu unter: https://www.ema.europa.eu/)
  • Summary of Product Characteristics (SmPC; für Produkte mit Marktzulassung in der EU)
  • Patienteninformation/-en und Einwilligungserklärung/-en (auf freiwilliger Basis)
  • Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD; mehr Info unter https://www.ema.europa.eu/), entweder volles oder vereinfachtes Produktdossier
  • zusätzlichen relevanten Unterlagen zur Herstellung des Prüfpräparats (Analysenzertifikate, GMP-Zertifikate, Herstellungszertifikate, Informationen zur viralen Unbedenklichkeit (falls zutreffend), TSE-Zertifikat (Transmissible Spongiforme Enzephalopathie; bei Verwendung von Material von Tierarten mit TSE-Risiko, z.B.: Rind (BSE, Bovine Spongiforme Enzephalopathie))
  • Angaben zu nicht-Prüfpräparaten (NIMPs)
  • wenn das Produkt nicht in der EU hergestellt wird:  Herstellungserlaubnis + Zertifizierung durch die Qualified Person

siehe auch J-Checklist unter: http://ethikkommission.meduniwien.ac.at/

4. Fristen für die Antragstellung

4.1 Leit-Ethikkommission und lokale Ethikkommission/en

Entscheidend für den Zeitpunkt der Einreichung bei der Leit-Ethikkommission und der/n lokalen Ethikkommission/en ist der auf der Homepage der jeweiligen Leit-Ethikkommission angegebene Stichtag für die Sitzung der Leit-Ethikkommission. Bis zum Stichtag muss der Antrag an die Leit-Ethikkommission ordnungsgemäß gestellt worden sein, d.h. die Unterlagen müssen vollständig eingereicht sein, um in der darauffolgenden Sitzung behandelt werden zu können. Nach Übermittlung der Unterlagen stellt die Leit-Ethikkommission eine Bescheinigung der formalen Vollständigkeit aus (innerhalb von 5 Werktagen ab Eingang des Antrags bei der Leit-Ethikkommission).

Die Sitzungstermine und Stichtage der lokalen Ethikkommissionen sind hinfällig, der Zeitpunkt der Einreichung richtet sich einzig nach dem Einreichungs-Stichtag der Leit-Ethikkommission.

Allfällige Einwände können von der/n lokalen Ethikkommission/en der Leit-Ethikkommission bis spätestens 5 Tage vor dem Sitzungstermin mitgeteilt werden (AMG §41b(5)). Sollte/n sie keine Einwände erheben, kann die Leit-Ethikkommission von einer positiven Beurteilung ausgehen.

Rechtzeitig vor dem Sitzungstermin versendet die Leit-Ethikkommission eine Einladung zur Sitzung mit genauer Angabe von Ort und Uhrzeit. Zu diesem Termin muss die Studie vorgestellt werden (Prüfer, Sponsor oder Sponsor-Vertreter). Die Leit-Ethikkommission gibt vorab ein Experten-Gutachten in Auftrag, das (bei offenen Fragen) mit der Einladung verschickt wird. Die Beantwortung offener Fragen des Gutachters kann so im Vorfeld vorbereitet werden, sodass die Fragen zum Sitzungstermin beantwortet werden können.

Im Anschluss an die Sitzung stellt die Leit-Ethikkommission entweder ein Votum aus, stellt Nachforderungen (längstens 60 Tage ab Eingang des ordnungsgemäßen Antrags) oder lehnt die Studie im schlechtesten Fall ab.

Die Leit-Ethikkommission darf nur einmal zusätzliche Informationen einfordern. Die Fristen werden bis zum Eingang der zusätzlichen Informationen gehemmt („clock stop“).

 

4.2 Behörde

Die Einreichung bei der Behörde hat zeitgleich mit der Einreichung an die Leit-Ethikkommission/lokale/n Ethikkommission/en oder danach (nicht davor!) zu erfolgen. Hierbei gibt es keine Fristen. Entscheidend für den Start der Studie ist jedoch, dass sowohl von der Leit-Ethikkommission als auch von der Behörde eine positive Beurteilung vorliegen muss.

Die Behörde stellt per E-Mail eine elektronische Eingangsbestätigung an den Antragsteller aus und übermittelt eine Vollständigkeitsbestätigung (confirmation of formal completeness). Ab dem Datum, das in der Vollständigkeitsbestätigung angeführt ist, hat die Behörde 35 Tage Zeit, allfällige Einwände kund zu tun. Tut sie dies nicht, gilt die Studie automatisch als genehmigt (stillschweigende Genehmigung oder Nichtuntersagung). Gegebenenfalls wird die Studie auch vor Ablauf der 35 Tage von der Behörde genehmigt. In diesem Fall ist dies auf https://abstimmungen.basg.gv.at/ ersichtlich (Verfahrensnummer im Feld „Betrachtungsobjekt“ eingeben!). Die Genehmigung der Behörde gilt nur in Kombination mit einem positiven Leit-Ethikvotum!

Auch die Behörde kann einmalig allfällige Korrekturen am Projekt fordern und übermittelt in diesem Fall ein Mängelschreiben an den Antragsteller. Sollten die Änderungen voraussichtlich längere Zeit in Anspruch nehmen, kann mit entsprechender Begründung einmalig ein Ansuchen auf Fristverlängerung gestellt werden (vor Ablauf der Frist). Werden die aufgezeigten Mängel nicht behoben, lehnt die Behörde das Projekt ab. Wurden die Mängel zufriedenstellend korrigiert, wird die Studie durch Publikation auf der BASG-Webseite (https://abstimmungen.basg.gv.at/) genehmigt. Üblicherweise nimmt die Begutachtung der Mängelbehebung etwa eine Woche in Anspruch.

 5. Gebühren

Die Gebühren für die Einreichung bei der Ethikkommission belaufen sich aktuell auf 4500,- Euro bei der Befassung der Ethikkommission als Leit-Ethikkommission und auf 600,- Euro bei der Befassung als lokale Ethikkommission.

Betreffend die Gebühren für die Einreichung bei der Behörde siehe https://www.basg.gv.at/.

 6. Vorgehensweise zur Antragsstellung / Überlegungen / Vorbereitungen

6.1 Überlegungen zur Auswahl der Leit-Ethikkommission

Welche Leit-Ethikkommission/en kommt/kommen anhand der teilnehmenden Prüfzentren infrage?
Welche Erfahrungen wurden bisher mit der/n Leit-Ethikkommission/en gemacht? Gibt es Präferenzen?
Welche Leit-Ethikkommission hat den ehesten Sitzungstermin?

Vorgehensweise:

  • Die Homepages der infrage kommenden Leit-Ethikkommissionen werden auf die Sitzungstermine und Stichtage für die Einreichung geprüft und eine Leit-Ethikkommission wird ausgewählt.
  • Auf der Homepage der Leit-Ethikkommission wird geklärt, ob die Einreichung in Papierform und/oder elektronisch (CD-ROM) bzw. über das ECS-System zu erfolgen hat.
  • Bei der Einreichung über das ECS-System ist zu beachten, dass die Einreichung nicht auf den „letzten Drücker“ abgeschickt werden sollte, da vor und am Stichtag selbst aufgrund von Überlastung häufig die Systeme nicht richtig funktionieren! Auch bei der Einreichung in Papierform sollte nicht bis zur letzten Minute gewartet werden, da auch der Postweg Zeit in Anspruch nimmt. Die Einreichung sollte deshalb für ein paar Tage vor dem Stichtag eingeplant werden! Bei der elektronischen Einreichung (ECS-System) darf nach Ausstellung der formalen Vollständigkeit auch nicht vergessen werden, Teil A des Antragsformulars auszudrucken, unterschreiben zu lassen und bis zum Sitzungstermin im Original per Post an die Leit-Ethikkommission zu übermitteln!
  • Mit dem Prüfer des Zentrums, das in den Tätigkeitsbereich der Leit-Ethikkommission fällt, sollte abgeklärt werden, ob er/sie zum Sitzungstermin Zeit hat und die Studie bei der Sitzung der Leit-Ethikkommission vorstellen möchte. Andernfalls muss zur Sitzung eine andere Person (Sponsor oder Sponsor-Vertreter) entsandt werden.

 

6.2 Vorbereitung der Einreich-Dokumente

6.2.1 einzuholende Unterlagen/Informationen des/r Studienzentrums/en
  • Antragsformular Teil B (die Vorlage ist abrufbar unter: https://www.medunigraz.at/ bzw. steht nach der elektronischen Einreichung über das ECS-System zum Ausdruck zur Verfügung); unter Punkt 12 sind sämtliche Mitarbeiter anzuführen, die an der Studie teilnehmen werden; von sämtlichen gelisteten Personen müssen Lebensläufe und vorhandene GCP-Zertifikate (falls vorhanden) eingeholt werden; die Lebensläufe sollten aktuell datiert und unterschrieben sein und die Qualifikationen der betreffenden Person wiederspiegeln (z.B. Arzt – Medizinstudium plus weitere Fachausbildung sollte angeführt sein).
  • Protokoll-Unterschriftenseite
  • Info zu den Kontaktpersonen, die in der Patienteninformation und Einwilligungserklärung anzugebenden sind (Name von 2 Personen inkl. Telefonnummern mit ständiger Erreichbarkeit, ev. auch 24h-Notrufnummer zusätzlich)
  • Info zum Datenschutzbeauftragten der Einrichtung (inkl. Telefonnummer und E-Mail-Adresse)

 

6.2.2 Patienteninformation/en und Einwilligungserklärung/en

Eine allgemeine Vorlage zur inhaltlichen Gestaltung der Haupt-Patienteninformation und Einwilligungserklärung ist zu finden unter https://www.medunigraz.at/ethikkommission/Forum/index.htm  bzw. http://ethikkommission.meduniwien.ac.at/.

Wenn möglich, sollte der strukturelle Aufbau der Haupt-Vorlage beibehalten werden:

  • Zweck der klinischen Prüfung
  • alternative Behandlungsmöglichkeiten
  • Ablauf der klinischen Prüfung
  • Beschreibung des Prüfpräparates
  • erwarteter Nutzen einer Teilnahme
  • mögliche Risiken einer Teilnahme
  • Einnahme zusätzlicher Medikamente während der Anwendung des Prüfpräparates
  • Auswirkungen einer Teilnahme auf die Lebensführung und Verpflichtungen während einer Teilnahme
  • Vorgehensweise bei Symptomen, Begleiterscheinungen und/oder Verletzungen möglicherweise infolge der Anwendung des Prüfpräparates
  • Versicherung – Für die Teilnehmer ist eine Versicherung abzuschließen. Die Versicherungspolizze und der Versicherungsvertrag sollten auf Richtigkeit überprüft werden (korrekte geplante Patientenanzahl, entspricht Versicherungszeitraum der geplanten Studiendauer) und eine Kopie der Versicherungsbedingungen sollte eingeholt werden.
  • Informationen für gebärfähige Frauen und/oder zeugungsfähige Männer/Schwangerschaftstest
  • Bedingungen zur vorzeitigen Beendigung der klinischen Prüfung
  • Verwendung der im Rahmen der klinischen Prüfung gesammelten Daten/Datenschutz – für diesen Punkt stellt das Forum österreichischer Ethikkommissionen eine separate Vorlage zur Verfügung (https://www.medunigraz.at/ (Textbaustein DSGVO – klinische Prüfung), der Text aus der allgemeinen Vorlage sollte nicht verwendet werden!
  • Modalitäten der Vergütung/Entschädigung der Prüfungsteilnehmer – kläre mit dem Sponsor ab, in welcher Form und Höhe die Vergütung erfolgen soll, falls geplant
  • Kontaktinformationen Prüfzentrum
  • Kontaktinformationen Patientenanwaltschaft – die Kontaktinformationen der Patientenanwaltschaft des betreffenden Bundeslandes sind zu ergänzen (https://www.oesterreich.gv.at/)
  • sollte deine Patienteninformation bis zu diesem Punkt bereits mehr als 10 Seiten umfassen, füge an dieser Stelle eine Kurzzusammenfassung mit den wichtigsten Punkten ein
  • Einwilligungserklärung – muss Bestandteil der Patienteninformation sein und darf kein extra Blatt sein!

 

Es empfiehlt sich, in der Kopf- oder Fußzeile die Zentrumsnummer des jeweiligen Zentrums einzutragen, damit bei mehreren Zentren später die Dokumente nicht verwechselt werden!

Die Patienteninformation kann entweder als Muster-Patinfo (mit Platzhaltern für Zentrumsnummern und Kontaktinformationen) oder pro Zentrum als vollständig ausgefüllte Exemplare eingereicht werden. Wir übermitteln der Einfachheit halber in der Regel eine Muster-Patinfo mit zusätzlichem Dokument, das alle Kontaktinformationen pro Zentrum enthält.

Daneben ist unter https://www.medunigraz.at/ bzw. http://ethikkommission.meduniwien.ac.at/ auch eine Leitlinie zur Gestaltung einer Patienteninformation und Einverständniserklärung bei genetischen Studien abrufbar. Ist bei einer Studie eine optionale pharmakogenetische Untersuchung geplant, ist neben der Haupt-Information auch eine separate Information und Einwilligungserklärung für den pharmakogenetischen Teil erforderlich! Auf diesen Seiten finden sich auch Richtlinien zur Gestaltung für Patienteninformationen und Einwilligungserklärungen für Minderjährige.

 

6.2.3 Antragsformular Teil A

Die Vorlage ist abrufbar unter https://www.medunigraz.at/ (Antragsformular), falls in Papierform eingereicht wird; falls eine Einreichung über das ECS-System erforderlich ist, muss ein Benutzer registriert und das Formular online ausgefüllt werden.

 

6.2.4 Annex 1 (EudraCT-Formular)
  • wird selbst erstellt (Sponsor oder als CRO-Autorisierung durch den Sponsor): auf der EudraCT-Homepage (https://eudract.ema.europa.eu/) muss ein Benutzer registriert werden. Um EudraCT nutzen zu können, muss zunächst eine EudraCT-Nummer angefordert werden, dann kann das XML-Formular ausgefüllt werden.
  • wird vom Sponsor als vorausgefülltes XML-File (der Sponsor hat für das Protokoll die EudraCT-Nummer beantragt) international zur Verfügung gestellt: die länderspezifischen Angaben müssen ergänzt werden (Anzahl Prüfungsteilnehmer in Österreich, Anzahl der Zentren in Österreich, Angaben zu den Prüfzentren und zu Leit-Ethikkommission und Behörde, sowie Antragsteller). Das XML-File wird über die EudraCT-Homepage unter dem Link (https://eudract.ema.europa.eu/) geöffnet (Klick auf „Login to EudraCT“, Klick auf „Load“ – „Clinical trial protocol“ und „EEA CTA“, Klick auf „Add“ – Suche der XML-Datei auf dem PC und Klick auf „Upload“). Sobald alle Informationen ergänzt wurden, muss die Datei als XML-Datei abgespeichert werden und müssen PDF-Dateien für die Einreichung bei Ethikkommission und Behörde erstellt werden. Annex 1 kann auch über die Webseite der Europäischen Kommission unter (https://ec.europa.eu/) – „Volume 10 – Guidelines for clinical trial“ und „Chapter I – Application and application form“ aufgerufen und in Word bearbeitet werden.

  

6.2.5 Anschreiben mit Auflistung der eingereichten Unterlagen

gerichtet an die Leit-Ethikkommission, die lokale/n Ethikkommission/en, sowie an die Behörde

 

Sollten Sie bei der Studien-Einreichung Hilfe benötigen oder Fragen zum Einreichprozess haben, helfen wir gerne. Auf Wunsch übernehmen wir auch die Einreichung für Sie! Bitte kontaktieren Sie uns hierfür unter der Telefonnummer: +43-1-879-38-95 oder per E-Mail: office@zak-services.com.

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Barbara Haas, M.Sc.

Clinical Research Associate

b.haas@zak-services.com

+43-1-879-38-95

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